Die Geschichte von Resident Evil 6 spielt zeitlich zehn Jahre nach den grausamen Ereignissen von Raccoon City. Der Präsident der Vereinigten Staaten plant, sämtliche Details über den Vorfall an die Öffentlichkeit zu bringen. Hier kommt Leon S. Kennedy ins Spiel, als enger Vertrauter des Präsidenten, soll er bei der Verkündung helfen.
Doch ein bioterroristischer Anschlag vereitelt die Verkündung. Der Präsident wird infiziert und attackiert Leon und seine neue Begleiterin, die Secret-Service-Agentin Helena Harper.

Zur gleichen Zeit ändert sich auch die Lage in China. In einer noch nicht näher bekannten Großstadt bricht ebenfalls ein Zombie-Virus aus. Für Ruhe soll ein Mann sorgen, den Serienfans ebenfalls bestens kennen dürften:
BSAA-Agent Chris Redfield (Hauptcharakter in Resident Evil 5) , führt sein Team nach China und soll dort nach der Ursache suchen. Resident Evil 6 erzählt die Geschichten von separaten Teams (Leon und Begleitung sowie Chris und Begleitung) an unterschiedlichen Orten. Das Prinzip gibt es schon beim kürzlich erschienen Resident Evil: Revelations.